美國舊金山和中國蘇州2021年6月3日 /美通社/ -- 信達生物製藥（香港聯交所股票代碼：01801），一家致力於研發、生產和銷售用於治療腫瘤、代謝疾病、自身免疫等重大疾病的創新藥物的生物製藥公司與馴鹿醫療共同宣佈，由信達生物與馴鹿醫療共同開發的全人源BCMA CAR-T細胞注射液（信達生物研發代號：IB1326，馴鹿醫療研發代號：CT103A）治療復發/難治多發性骨髓瘤（R/R MM）並評價療效及安全性的臨床研究初步結果正式在血液領域頂級學術期刊《Blood》上發表（「A Phase 1 Study of a Novel Fully Human BCMA-targeting CAR (CT103A) in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma.」）。該項研究中IBI326在體內持久存續的獨特優勢以及作者對於疾病再治療前景的探討引發了《Blood》雜誌的高度關注，編輯部特邀倫敦大學學院癌症研究院權威專家團隊對該研究成果發表了亮點述評《BCMA CARs in multiple myeloma: room for more?》（DOI 10.1182/blood.2021010833）。
IBI326臨床研究背景及結果：
目前，免疫調節藥物、蛋白酶體抑制劑和單克隆抗體等創新藥的出現和臨床應用，顯著改善了MM的存活率，但難治和經過多線治療後復發受試者的治療仍然存在極大挑戰。CAR-T療法顯示出前所未有的療效，但接受抗BCMA CAR-T 細胞治療的ORR差別較大。以前的臨床研究結果表明，33%至88%的R/R MM受試者在使用 BCMA CAR-T細胞治療後有客觀的療效反應（1-7）。然而，要獲得持久的緩解仍然是一個巨大的挑戰。28% - 88%的受試者在2 - 15個月的中位隨訪時間出現了復發或疾病進展（1-7）。
此次登刊《Blood》的研究為一項在中國進行的治療R/R MM的臨床試驗研究（ChiCTR1800018137），由華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院血液內科進行。研究結果顯示：IBI326安全性好，CRS輕微可控。同時，IBI326回輸到體內後均出現了良好的擴增，大多數持續時間較長。此外，對既往接受過非人源 BCMA CAR-T治療後復發或者疾病進展的受試者，IBI326也均顯示出良好的療效。
在有效性方面：
- IBI326在R/RMM受試者中是一種具有高度活性且起效快的CAR-T療法。18例受試者的 ORR 為100%，完全緩解（CR）/ 嚴格意義的完全緩解(sCR)為72.2%。回輸後1個月，可評估MRD的17例受試者均達到陰性（10-4 FCM）。其中有9例受試者採用了NGS檢測MRD（10-6），有4例受試者達到陰性。所有入組受試者的1年PFS率為58.3%，OS率為75%，無髓外病灶骨髓瘤受試者（EMM）的1年PFS率達到79.1%。到目前為止，隨訪時間最長的1例受試者的sCR 狀態已經超過2年。
- 既往接受小鼠BCMA CAR-T治療的受試者仍然可從IBI326中獲益。4例經過異源CAR-T治療後復發的受試者，3例達到CR/sCR，1例達到VGPR。
在安全性方面：所有劑量組均未觀察到免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）。94%的受試者出現了細胞因子釋放綜合征 (CRS)，其中≥3級的CRS 的發生率為28%；排除最高劑量組6X106/kg， 則≥3 級CRS的發生率僅為13%。在後續研究中，1 X106/kg劑量為二期研究的推薦劑量。
在CAR-T細胞擴增方面：通過數字PCR技術檢測，結果顯示在回輸後中位時間12天時，CAR-T細胞擴增達到高峰，各個劑量組的PK參數無顯著性差異，均顯示良好的擴增。同時檢測4例異源CAR-T治療後進展受試者的全人源及異源CAR-T細胞，結果顯示全人源CAR-T擴增良好，而異源CAR-T擴增時間短，幅度很低，提示這4例受試者的療效是IBI326發揮的作用。
在免疫原性方面：對18例受試者的ADA的水平進行檢測，只有1例受試者觀察到陽性。
《Blood》述評精華：
在述評文章中，來自倫敦大學學院（UCL）癌症研究院的3位專家Lydia Sarah 、Hui Lee和 Kwee L. Yong對IBI326的研究結果和探討方向表示了關注和肯定。「該臨床結果正是我們在CAR－T治療領域所期待實現的。為了便於與全球其它試驗進行全面對比，研究者對CT103（述評中作者對IBI326的簡稱為「CT103」）的研究方案和受試者隊列信息也做了詳細闡述，評估非常客觀。更重要的是，該研究有很多亮點之處，如CAR-T 在體內的存續時間，以及納入了既往接受過鼠源BCMA CAR-T治療復發的受試者。」
述評中，專家提出：抗CD19 CAR-T細胞療法可使40%的難治/多次復發的急性淋巴細胞白血病（ALL）受試者獲得持久緩解 （8）。相比之下，既往研究中的CAR-T細胞療法在治療MM方面，儘管治療初期可以觀察到療效，卻未能實現持久緩解（9-11）。最早的2項BCMA CAR-T試驗所報告的受試者中位無進展生存期（PFS）小於一年。 儘管同類藥物的研究展現了很好的治療結果，但目前尚不清楚現有的 CAR -T療法能否為MM受試者帶來長期緩解。
隨後，專家對IBI326所展示出的體內存續優勢表示了關注與肯定。作者對比了CT103與已上市的2款CAR-T藥物的臨床數據。「在最早評估 BCMA CART 的bb2121 和 LCAR-B38M/JNJ- 4528兩項試驗中，CAR-T細胞在體內的存續時間通常≤6個月（9-11），也正因為這樣的結果，CT103所展示出的持久存續性顯得格外引人注目。我們看到，儘管循環 CT103 的最大濃度低於其他CAR-T療法所報告的濃度（10），但它所帶來的中位持續時間截止隨訪期為 308 天，且這一結果可能會隨著後期隨訪而增加。我們在所有受試者中都觀察到了T細胞的強勁擴增，在最後一次隨訪時（中位隨訪時間為13個月），只有 5 名受試者的 CAR- T基因拷貝數低於1X 102 copies/ug gDNA。
除了較高的體內持續性，專家們也對CT103具有相對較低的結合親和力(10 nM)的特點表示了關注。「與tisagenle cleucel 和 axicabtagene ciloleucel（即以FMC63為scFv序列）的靶向CD19的CAR-T療法相比，CT103 的結合速率更慢，但卻具有類似的快速解離速率。親和力與臨床結果之間是否存在相關性目前仍不確定，這可能取決於對治療靶點和其它具體情況的分析。 在以CD19為靶點的CAR-T治療中，低親和力的CAR 可提升其在兒童ALL受試者體內存活的持續性（12），作者推測較快的解離速率可能有助於CAR-T細胞的連續激活。針對結合動力學是否會對BCMA CAR的療效帶來怎樣的影響，還需開展更進一步的研究。」
此外，述評專家還提到了CT103研究的另一個與眾不同之處是招募了 4 名先前接受過鼠源 BCMA CAR-T治療的受試者。「CT103 在所有 4 名受試者中均出現了擴增，其中 3 名在清淋預處理後鼠源BCMA CAR構建體出現了短暫的低水平擴增。這表明在出現抗原為陽性的疾病復發時還有未檢測到的 CAR -T 細胞存在，但這些細胞可能會被耗盡或最終被分化。CT103研究還闡述了使用 CAR-T療法對多發性骨髓瘤進行再治療的可能性。瞭解導致復發和治療失敗的因素能夠幫助我們為進一步治療找到更加科學合理的方法。」
述評最後，倫敦大學學院癌症研究權威專家們對IBI326的持久存續性以及MM疾病的治療給予了肯定與展望：「從更大的層面來看，我們正在見證 MM CAR-T 細胞療法的快速發展。我們期待越來越多的CAR-T療法在全球角逐一席之地的同時能給我們帶來非常有希望的早期試驗數據，比如在持久存續性方面，一些療法可具備與CT103相當的實力（13）。因此，雖然CT103正處在一個競爭激烈的賽道上， 但因為CT103在體內持久續存所展示出的獨特優勢以及CT103所引發的對於CAR-T療法治療失敗後再治療前景的探討，使得它成為這條賽道上不可或缺的一份子。」
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參考文獻： |
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關於IBI326
IBI326是由信達生物和馴鹿醫療製藥聯合開發的一種創新產品。本產品以慢病毒為基因載體轉染自體T細胞，CAR包含全人源scFv、CD8a 鉸鏈和跨膜、4-1BB共刺激和CD3ζ激活結構域。基於嚴格的篩選，通過全面的體內外功能評價，IBI326 CAR-T產品具有強有力和快速的療效，並有突出的持久性。2021年2月，IBI326獲國家藥監局突破性治療藥物認定用於治療復發難治性多發性骨髓瘤。
關於信達生物
「始於信，達於行」，開發出老百姓用得起的高質量生物藥，是信達生物的理想和目標。信達生物成立於2011年，致力於開發、生產和銷售用於治療腫瘤、自身免疫、代謝疾病等重大疾病的創新藥物。2018年10月31日，信達生物製藥在香港聯合交易所有限公司主板上市，股票代碼：01801。
自成立以來，公司憑借創新成果和國際化的運營模式在眾多生物製藥公司中脫穎而出。建立起了一條包括24個新藥品種的產品鏈，覆蓋腫瘤、代謝疾病、自身免疫等多個疾病領域，其中6個品種入選國家「重大新藥創製」專項。公司已有4個產品（信迪利單抗注射液，商品名：達伯舒®，英文商標：TYVYT®；貝伐珠單抗生物類似藥，商品名：達攸同®，英文商標：BYVASDA®；阿達木單抗生物類似藥，商品名：蘇立信®，英文商標：SULINNO®；利妥昔單抗生物類似藥，商品名：達伯華®，英文商標：HALPRYZA®）獲得NMPA批准上市, 其中信迪利單抗在美國的上市申請獲FDA受理，6個品種進入III期或關鍵性臨床研究，另外還有14個產品已進入臨床研究。信迪利單抗已於2019年11月成功進入國家醫保目錄，成為全國首個，也是當年唯一一個進入國家醫保目錄的PD-1抑制劑。
信達生物已組建了一支具有國際先進水平的高端生物藥開發、產業化人才團隊，包括眾多海歸專家，並與美國禮來製藥、Adimab、Incyte、MD Anderson 癌症中心和韓國Hanmi等國際合作方達成戰略合作。信達生物希望和大家一起努力，提高中國生物製藥產業的發展水平，以滿足百姓用藥可及性和人民對生命健康美好願望的追求。詳情請訪問公司網站：www.innoventbio.com。
關於馴鹿醫療
馴鹿醫療是一家專注於細胞藥物和抗體藥物開發和產業化的創新生物製藥公司。公司成立於2017年，已組建了一支在新藥研發、臨床研究以及商業化方面擁有豐富經驗的國際化管理團隊。公司以開發血液腫瘤細胞類藥物和抗體藥物為創新的基石，向實體瘤和自身免疫疾病拓展，擁有完整的從早期發現、註冊申報、臨床開發到商業化生產的全流程平台能力及包括了全人源抗體發現平台、高通量CAR-T藥物優選平台、通用CAR技術平台、生產技術平台、臨床轉化研究平台在內的5大技術平台。現有10個在研品種處於不同研發階段，其中進展最為迅速的產品CT103A（全人源BCMA嵌合抗原受體自體T細胞注射液）已處於臨床開發後期階段，並於2021年2月被國家藥品審評中心（CDE）納入「突破性治療藥物品種」。
憑借強執行力的管理團隊、豐富的產品管線、獨特的創新研發與商業模式，馴鹿醫療有志於成為業界最有影響力的創新藥企，將真正解決臨床痛點、具有市場競爭力的創新藥物推向臨床直至市場，為受試者開闢新的治療道路，帶來新的希望。詳情請訪問公司網站：www.iasobio.com。
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