- 預計歐盟委員會將在大約 60 天內作出決定 -
麻省牛頓及意大利佛羅倫斯2022年5月23日 /美通社/ -- 開創新型癌症療法的商業階段製藥公司 Karyopharm Therapeutics Inc. (Nasdaq: KPTI) 與私營國際領先製藥公司 Menarini Group（「Menarini」）今天宣佈歐洲藥品管理局 (EMA) 人用醫藥產品委員會 (CHMP) 採納了一項積極意見，建議批准一流的口服輸出蛋白 1 (XPO1) 抑制劑 NEXPOVIO® (selinexor) 與每週一次的 bortezomib (Velcade®) 和低劑量 dexamethasone (SVd) 併用於治療已接受一至三線治療的成人多發性骨髓瘤患者。
人用醫藥產品委員會的正面意見是對上市許可的科學建議，也是歐盟委員會 (EC) 對 Karyopharm 的 NEXPOVIO 申請作出決定前的最後步驟之一。預計歐盟委員會將在人用醫藥產品委員會建議後的大約 60 天內作出決定。2021 年 12 月，Karyopharm 和 Menarini Group 簽訂一項獨家授權協議，在歐洲將 NEXPOVIO® (selinexor) 商業銷售。
Karyopharm 總裁兼行政總裁 Richard Paulson 表示：「儘管治療取得進展，但多發性骨髓瘤仍然是一種難以治療的不治之症。人用醫藥產品委員會今天的正面意見使我們更接近目標，即讓全球患者可以使用 NEXPOVIO，以便他們有機會受益於其新的作用機制。鑑於 Menarini 在商業銷售方面的專業知識，以及深厚的傳統和在歐洲的業務，我們很高興能與其合作。」
Menarini 行政總裁 Elcin Barker Ergun 表示：「我們對人用醫藥產品委員會支持 NEXPOVIO 的建議，以及其對需要全新和創新治療方案的多發性骨髓瘤患者的意義感到興奮。在等待歐盟委員會的潛在上市授權前，我們將與有關當局密切合作，以確保歐洲患者能夠獲得這種重要的治療方法。」
Karyopharm 的申請得到第 3 期 BOSTON 研究數據的支持，該研究評估 SVd 三聯治療方法在復發或難治多發性骨髓瘤患者中的療效，結果於 2020 年 11 月的《The Lancet》(Grosicki, et al.) 發表。該人用醫藥產品委員會意見是繼美國食品藥物管理局 (FDA) 於 2020 年 12 月批准 XPOVIO® (selinexor) 用於 SVd 聯合治療先前曾接受至少一種治療的多發性骨髓瘤患者後提出。
關於關鍵第 3 期 BOSTON 研究
第 3 期 BOSTON（Bortezomib、Selinexor 和 Dexamethasone）研究是一項多中心、隨機研究 (NCT03110562)，評估了 402 名先前曾接受一線至三線治療的復發或難治多發性骨髓瘤成人患者。該研究旨在比較每週一次 SVd 與每週兩次 bortezomib 和低劑量 dexamethasone (Vd) 的療效、安全性和某些與健康相關的生活質素參數。該研究的主要終點是無惡化存活期 (PFS)，關鍵的次要終點包括客觀緩解率 (ORR)、周邊神經病變率等。此外，BOSTON 研究允許 Vd 對照組的患者在獨立審查委員會 (IRC) 驗證的疾病客觀（定量）惡化後加入 SVd 組。BOSTON 研究在全球 150 多個臨床中心進行。
儘管在先前治療過的骨髓瘤中，與其他基於 Velcade® 的研究相比，該研究的高危細胞遺傳學患者比例較高 (~50%)，但 SVd 組的中位無惡化存活期為 13.93 個月，而 Vd 組為 9.46 個月，表示中位無惡化存活期增加了 4.47 個月 (47%)（風險比 (HR)=0.70；p=0.0075）。與 Vd 組相比，SVd 組的客觀緩解率也顯提高（76.4% 比 62.3%，p=0.0012）。與 Vd 組相比，之前僅接受過一種治療的患者在 SVd 組上也表現出更高的客觀緩解率（80.8% 比 65.7%，p=0.0082）。重要的是，與 Vd 治療相比，SVd 治療在幾個重要的亞組中顯示出一致的無惡化存活期益處和更高的客觀緩解率。
此外，與 Vd 治療相比，以下結果有利於 SVd 治療：
- 與 Vd 治療相比，SVd 治療顯示出顯著更高的深度緩解率（定義為 ≥ 非常好的部分緩解）（44.6% 比 32.4%），以及更長的中位緩解持續時間（20.3 個月比 12.9 個月）。此外，16.9% 的 SVd 組患者達到完全緩解或嚴格完全緩解，而接受 Vd 治療的患者為 10.6%。 所有緩解均由獨立審查委員會確認。
- 截至 2021 年 2 月 15 日截止日期的數據顯示，SVd 組報告的整體存活期 (OS) 益處與 SVd 治療相關，死亡人數減少（68 比 80）。SVd 組的中位整體存活期為 36.7 個月，而 Vd 組的中位整體存活期為 32.8 個月。
- 與 Vd 相比，SVd 的周邊神經病變 (PN) 發生率顯著降低（32.3% 比 47.1%；p=0.0010）。此外，與 Vd 相比，SVd 組中 ≥2 級的周邊神經病變發生率也顯著降低（21.0% 比 34.3%，P=0.0013）。
最常見的不良事件（AE；≥20%）是血細胞減少，以及腸胃道和全身症狀，與之前從其他 selinexor 研究報告的事件一致。大多數不良事件可以透過劑量調整及／或標準支援治療來控制。最常見的非血液不良事件是疲勞 (59%)、噁心 (50%)、食慾下降 (35%)、腹瀉 (32%)、周邊神經病變 (32%)、上呼吸道感染 (29%)、體重下降 (26%)、白內障 (22%) 和嘔吐 (21%)，主要是 1 級和 2 級事件。最常見的 3 級和 4 級不良事件 (≥10%) 是血小板減少症、淋巴細胞減少症、低磷血症、貧血、低鈉血症和中性粒細胞減少症。
關於歐洲的多發性骨髓瘤
多發性骨髓瘤是一種無法治癒的癌症，發病率很高，是第二常見的血液系統惡性腫瘤。根據世界衛生組織的數據，2020 年歐洲約有 51,000 宗新發病例和 32,000 宗多發性骨髓瘤死亡病例1。儘管多發性骨髓瘤的治療在過去 20 年有所改善，整體存活率也大大提高，但這種疾病仍然無法治愈，幾乎所有患者最終都會復發及惡化為所有已批准的抗骨髓瘤治療都難以治癒的疾病。因此，對於新治療方法，特別是具有新作用機制的治療，仍然存在高度未滿足的醫療需求。
關於 NEXPOVIO® (selinexor)
NEXPOVIO 在美國以 XPOVIO 的商品名稱銷售，是一流的口服輸出蛋白 1 (XPO1) 抑制劑。NEXPOVIO 透過選擇性結合並抑制核輸出蛋白輸出蛋白 1（XPO1，也稱為 CRM1）來發揮作用。NEXPOVIO 阻斷腫瘤抑制蛋白、生長調節蛋白和抗炎蛋白的核輸出，導致這些蛋白在細胞核中積累並增強其在細胞中的抗癌活性。這些蛋白質的強制核保留可以抵消多種致癌途徑，未經檢查，這些途徑允許具有嚴重 DNA 損傷的癌細胞繼續以不受限制的方式生長和分裂。NEXPOVIO 已獲得歐盟委員會有條件上市授權，與 dexamethasone 聯合用於治療先前至少接受過四種治療，而其疾病對至少兩種蛋白酶體抑制劑、兩種免疫調節劑和一種抗 CD38 單克隆抗體無效的多發性骨髓瘤成年患者，並且在最後一次治療中已證明疾病惡化。
NEXPOVIO 在歐盟成員國以及冰島、列支敦士登、挪威和北愛爾蘭的治療適應症。 NEXPOVIO 也在英國獲得有條件上市授權的批准。
NEXPOVIO 與 dexamethasone 聯合用於治療先前至少接受過四種治療，而其疾病對至少兩種蛋白酶體抑制劑、兩種免疫調節劑和一種抗 CD38 單克隆抗體無效的多發性骨髓瘤成年患者，並且在最後一次治療中已證明疾病惡化。
重要安全資訊
禁忌症：對 selinexor 過敏。
特別警告和使用注意事項：
推薦的伴隨治療
應建議患者在整個治療過程中保持足夠的液體和熱量攝入。對有脫水風險的患者，應考慮靜脈補液。
在用 NEXPOVIO 治療之前和期間應提供與 5-HT3 拮抗劑及／或其他抗噁心藥的預防性伴隨治療。
血液學：
患者應在基線、治療期間和臨床指示時評估其全血細胞計數 (CBC)。在治療的前兩個月需要更頻繁監測。
血小板減少症：
接受 selinexor 的成年患者經常報告血小板減少事件（血小板減少和血小板計數降低），這可能很嚴重（3/4 級）。應監測患者的出血體徵和症狀並及時評估。
中性粒細胞減少症：
據報告，使用 selinexor 會出現嚴重的中性粒細胞減少症（3/4 級）。
應監測中性粒細胞減少症患者的感染跡象並及時評估。
腸胃道的毒性：
噁心、嘔吐、腹瀉，有時可能很嚴重，可能需要使用止嘔藥和止瀉藥。
體重減輕和厭食：
患者應在基線、治療期間和臨床指示時檢查其體重、營養狀況和體積。在治療的前兩個月應更頻繁監測。
意識混亂和頭暈：
應指導患者避免可能出現頭暈或精神錯亂的情況，並且在沒有充分醫療建議的情況下不要服用其他可能導致頭暈或精神錯亂的藥物。應建議患者在症狀消失之前不要駕駛或操作重型機械。
低鈉血症：
患者應在基線、治療期間和臨床指示時檢查其鈉水平。在治療的前兩個月應更頻繁監測。
腫瘤溶解綜合症 (TLS)：
在接受 selinexor 治療的患者報告患上腫瘤溶解綜合症。應密切監測腫瘤溶解綜合症高危患者。根據機構指南及時處理腫瘤溶解綜合症。
生育、懷孕和餵哺母乳
有生育能力的女性／男性和女性避孕：
應建議育齡婦女和有生育能力的成年男性患者在接受 selinexor 治療期間和最後一劑 selinexor 後至少 1 週內使用有效的避孕措施或避免性交。
懷孕：
沒有關於在孕婦中使用 selinexor 的數據。 不建議在懷孕期間和未採取避孕措施的育齡婦女中使用 selinexor。
餵哺母乳：
尚不清楚 selinexor 或其代謝物是否會在母乳中排泄。不能排除母乳餵哺兒童的風險。在使用 selinexor 治療期間和最後一劑後 1 週內應停止餵哺母乳。
不良影響
安全概況總結
selinexor 聯合 dexamethasone 最常見的不良反應 (≥30%) 是噁心、血小板減少、疲勞、貧血、食慾下降、體重減輕、腹瀉、嘔吐、低鈉血症、中性粒細胞減少和白血球減少。
最常報告的嚴重不良反應 (≥3%) 是肺炎、敗血症、血小板減少症、急性腎損傷和貧血。
指定不良反應的描述
感染：感染是最常見的非血液學毒性。上呼吸道感染和肺炎是最常報告的感染，25% 的報告感染是嚴重和致命的感染，在 3% 接受治療的成年患者中出現。
長者人口
75 歲及以上患者因不良反應停藥的發生率較高，嚴重不良反應發生率較高，致命不良反應發生率較高。
疑似不良反應的報告
在藥物獲得批准後報告疑似不良反應很重要。它允許持續監測藥物的益處／風險平衡。要求專業醫護人員透過附錄 V 中列出的國家報告系統報告任何可疑的不良反應。
請參閱 NEXPOVIO 產品特性摘要和歐洲公共評估報告，網址為https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1537.htm
關於 Karyopharm Therapeutics
Karyopharm Therapeutics Inc. (Nasdaq: KPTI) 是一家商業階段的製藥公司，開創了新型癌症治療方法。自成立以來，Karyopharm 一直是口服選擇性核輸出抑制劑 (SINE) 複合技術的行業領導者，該技術旨在解決腫瘤發生的基本機制：核輸出失調。Karyopharm 的領先選擇性核輸出抑制劑化合物和一流的口服輸出蛋白 1 (XPO1) 抑制劑 XPOVIO® (selinexor) 在美國獲得批准，並由公司在三個腫瘤適應症中銷售，同時已在越來越多的美國以外地區和國家獲得各種適應症的監管批准，包括歐洲和英國（稱為 NEXPOVIO®）、中國和新加坡。Karyopharm 擁有針對多種高度未滿足需求的癌症適應症重點管道，包括子宮內膜癌、骨髓增生異常綜合症和骨髓纖維化。如欲了解更多有關我們的人員、科學和管道的資訊，請瀏覽 www.karyopharm.com，以及在 Twitter 使用 @Karyopharm 及 LinkedIn 上關注我們。
關於 Menarini Group
Menarini Group 是一家領先的國際製藥和診斷公司，營業額為超過 4 億美元，聘用超過 17,000 名員工。Menarini 專於有高度未能滿足需求的治療領域，包括心臟病、腫瘤學、肺炎、腸胃道、傳染病、糖尿病、炎症和止痛產品。Menarini 的產品在全球 140 個國家／地區供應，設有 18 個生產基地和 9 個研發中心。
Menarini 致力開發針對腫瘤和血液疾病的治療方法。Menarini 積極開發 Elzonris（在美國和歐洲銷售，用於治療母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤 (BPDCN) ），用於治療多種血液系統惡性腫瘤，包括急性骨髓性白血病、慢性粒細胞性單核細胞白血病和骨髓纖維化，以及用於腫瘤學的 elacestrant 和 felezenexor。此外，FDA 最近授予 MEN1703 用於急性骨髓性白血病的孤兒藥指定。如欲了解更多資訊，請瀏覽 www.menarini.com。
前瞻性陳述
本新聞稿包含構成 1995 年《私人證券訴訟改革法案》所定義的前瞻性陳述。此類前瞻性陳述包括有關 NEXPOVIO 在歐盟 [歐洲] 的潛在批准和商業發佈的陳述；selinexor 治療多發性骨髓瘤患者的能力；以及與 selinexor 未來臨床開發和潛在監管提交相關的期望。 此類陳述受許多重要因素、風險和不確定性的影響，其中許多因素超出了 Karyopharm 的控制範圍，可能導致實際事件或結果與 Karyopharm 目前的預期存在重大差異。例如，不能保證 Karyopharm 可成功將 XPOVIO 商業銷售，或者 Karyopharm 的任何候選藥物，包括 selinexor 和 eltanexor，將成功完成必要的臨床開發階段，或者 Karyopharm 的任何候選藥物的開發將繼續進行。此外，無法保證 Karyopharm 的候選藥物組合的開發或商業銷售的任何積極進展將導致股價上漲。管理層的預期及本新聞稿中的任何前瞻性陳述也可能受到與許多其他因素相關的風險和不確定性影響，包括：2019 冠狀病毒病疫情擾亂 Karyopharm 業務的風險可能比目前預期的更嚴重，包括對 XPOVIO 的銷售產生負面影響、中斷或延遲研發工作，影響為 selinexor 的開發和商業銷售獲得足夠供應的能力，或其他候選產品，推遲正在進行或計劃的臨床試驗，阻礙業務計劃的執行，計劃的監管里程碑和時間表，或給患者帶來不便；XPOVIO 在商業市場上的採用、將 XPOVIO 或任何 Karyopharm 獲得監管批准的候選藥物商業銷售所涉及的時間和成本；獲取及保留 XPOVIO 或任何獲得監管批准的 Karyopharm 候選藥物的監管批准的能力；Karyopharm 的臨床試驗和臨床前研究結果，包括對現有數據的其後分析及從正在進行和未來的研究中收到的新數據；美國食品及藥物管理局和其他監管機構、臨床試驗中心的研究審查委員會和出版審查機構作出決定的內容和時間，包括關於額外臨床研究的需要；Karyopharm 或其第三方合作者或利益繼承者充分履行各自在適用協議下的義務的能力及該協議對未來的潛在財務影響；Karyopharm 在其臨床試驗中納入患者的能力；計劃外的現金需求和支出；Karyopharm 的競爭對手對 Karyopharm 目前正在商業銷售或開發的產品或產品候選藥物的開發或監管批准；以及 Karyopharm 為其任何產品或候選產品獲得、維護和執行專利和其他知識產權保護的能力。這些和其他風險在 Karyopharm 於 2022 年 5 月 5 日向美國證券交易委員會 (SEC) 提交的截至 2022 年 3 月 31 日季度的 10-Q 表季度報告中的「風險因素」標題下描述，以及在 Karyopharm 未來可能向 SEC 提交的其他文件中描述。本新聞稿中包含的任何前瞻性陳述僅在本新聞稿發佈之日發表，除法律要求外，Karyopharm 明確不承擔更新任何前瞻性陳述的義務，無論是由於新訊息、未來事件或其他情況。
參考資料
1 世界衛生組織，2020 年。https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/35-Multiple-myeloma-fact-sheet.pd
